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EXPEDITIONSBERICHT: AUF DER SUCHE NACH GLAUKOM-GENEN IN COSTA RICA

Erforschung der Ätiologie, Pathogenese, Frühdiagnose und Verlaufskontrolle des primären Offenwinkelglaukoms - Augen-Uniklinik Erlangen forschte in Costa Rica

Text: PD Dr. Antonio Bergua, Oberarzt an der Uni-Augenklinik Erlangen (Stand: 2004)

Anfangs hat man keine Schmerzen, keine geröteten Augen. Die Sehschärfe ist gut. Nichts läßt vermuten, dass der Patient ohne Behandlung erblindet. Das primäre Offenwinkel-Glaukom, eine tückische Volkserkrankung...

Forschung der Glaukome in Erlangen

Im Rahmen des Sonderforschungsbereichs 539 der Deutschen Forschungsgemeinschaft, beschäftigt sich die Augenklinik in Zusammenarbeit mit anderen Instituten der Universität Erlangen-Nürnberg in Erlangen mit der Erforschung der Ätiologie, Pathogenese, Frühdiagnose und Verlaufskontrolle des primären Offenwinkelglaukoms.

Diese Art des Grünen Stares, stellt eine wichtige Krankheit dar, die als Ursache irreversibler Erblindung in den industrialisierten Ländern zusammen mit Diabetes Mellitus und altersabhängiger Maculadegeneration, an erster Stelle steht. In der Bundesrepublik Deutschland beziehen 40.000 Glaukomkranke Blindengeld, nach Schätzungen der WHO rechnet man weltweit mit 6 bis 7 Millionen Glaukomblinden.

Glaukome Infografik

Glaukome sind klinisch und genetisch heterogen. Klinisch gekennzeichnet ist das primäre Offenwinkelglaukom häufig (aber nicht immer) durch erhöhten Augeninnendruck, eine progressive Exkavation der Papille, bedingt durch den Verlust von Axonen, der retinalen Ganglienzellen, und Verlust des Gesichtsfeldes, mit irreversibler Erblindung.

Der Phänotyp des primären Offenwinkelglaukoms ist seit der ersten Darstellung der glaukomatösen Exkavation durch Edward Jaeger gut bekannt. Hingegen, ist bis heute die genetische Determinierung des primären Offenwinkelglaukoms weniger erforscht. Beim primärem Offenwinkelglaukom sind bisher zwei Gene identifiziert worden, Myocilin und Optineurin, deren Mutationen in etwa 4-5% der primären Offenwinkelglaukome gefunden wurden.  

Das erste Kandidatengen für primäre Offenwinkelglaukome wurde 1997 als "trabecular meshwork  inducible glucocorticoidresponse" (TIGR) bzw. als Myocilin (MYOC) identifiziert. Es liegt im GLC1A Locus. Bisher sind über 100 potentiell krankheitsverursachende Mutationen beschrieben worden, die meisten davon im 3. Exon.

Jüngst wurde in der von Triffan und Mitarbeiter 1998 durch Kopplungsanalysen in einer  primären Offenwinkelglaukom-Familie mit moderaten Augeninnendruckwerten die GLC1D Region als ein zweites Glaukom verursachendes Gen gefunden. Es handelt sich um Optineurin. Die genaue Funktion von Optineurin ist bisher unbekannt, es interagiert aber mit Huntingtin, dem Transkriptionsfaktor IIIA sowie RAB8. Einige Autoren vermuten, dass ein Optineurin Defekt zum Verlust einer hypothetischen, neuroprotektiven Rolle im Auge und in Nervus optikus führen könnte. 
 
Durch eine Kooperation mit dem Instituto Nacional de Investigaciones en Salud (INISA) und Augenärzte in Costa Rica konnte unsere Arbeitsgruppe bisher insgesamt 8 ausgedehnte Glaukom-Familien identifizieren und rekrutieren. Diese Familien eignen sich besonders gut für genetische Studien, da das primäre Offenwinkelglaukom in mehr als 2 Generationen auftritt.

Außerdem, sind einige Familien sehr groß und weisen  über mehr als 60 lebende Angehörige auf. Leider wurden nicht alle Mitglieder dieser Familien ausführlich - wenn überhaupt, ophthalmologisch untersucht. Einige wohnen auf dem Land, in abgelegenen Gebieten, weit weg von den gut ausgestatteten Augenarztpraxen der Hauptstadt San José.

Desweiteren müssen die Kosten für eine Augenuntersuchung von den Patienten selbst getragen werden, was für viele sehr teuer ist und nicht zum Besuch des Augenarztes motiviert. Deswegen stellten wir uns die Aufgabe, die ophthalmologische Untersuchung zur möglichst genauen Phänotypisierung vor Ort selbst zu übernehmen. Wir fliegen wir (PD Dr. Antonio Bergua aus der Universitäts Augenklinik –Direktor: Prof. Dr. F. E. Kruse- und Gabriela Chavarria aus der Institut für Humangenetik – Direktor: Prof. Dr. André Reis) von Erlangen nach San José.

Die Reise fängt früh im Flughafen Nürnberg bei 7°C an. Nach Sonnenaufgang schwebt die Maschine über den Wolken von Amsterdam, wo uns bereits der nächste Flieger nach San José - über Miami - erwartet. Nach insgesamt fast 20 Stunden Flugzeit kommen wir in Costa Rica bei winterlichen Temperaturen von 22 °C an.
 

Wir beginnen unsere Feldstudie mit der Familie "Costa-Rica-2". Diese Familie ist besonders groß und für eine systematische, genomweite Suche durch Kopplung geeignet.

In Voruntersuchungen konnten wir eine Glaukom-verursachende MYOC-Mutation ausschließen. Eine Simulation der Familie mit FASTSLINK unter einem genetischen Modell mit mehreren "Liability" Klassen ergab eine Wahrscheinlichkeit von 58% einen Lodscore größer als 1 zu erhalten und einen Elod von 1,36 (fünf Allele, gleich verteilte Frequenzen). Der maximierte Lod score in 1.000 Replikanten, der für diese Familie zu erreichen war, beträgt 3,6, somit liegt ein signifikantes Kopplungsergebnis vor. 

In einer vorausgegangen Studie konnten wir bereits in allen costarikanischen Familien Mutationen in MYOC und OPTN ausschließen. Ferner konnte durch Analyse einzelner Marker eine Kopplung in der Familie CR-2 bekannte GLC Loci ausschließen. Die Mutationsanalyse in einer Familie mit kongenitalem Glaukom (CR-6) ergab eine bereits bekannte 1546-1555dup Mutation mit stark variierendem Phänotyp.

Die Mehrheit der Mitglieder der Familie CR-2 wohnt in der Nähe von San José, in Alajuela, 20 Kilometer Nordwest von San José. Die anderen Familienmitglieder müssen wir weit weg von San José aufsuchen.

Feldarbeit in San Carlos

Wir besuchen Don Jorge, ein Mitglied der Familie CR-2. Don Jorge wohnt in der Nähe von San Carlos, eine abgelegene Region, die sich nur durch Pisten erreichen läßt. Der Vater von Don Jorge erblindete an Glaukom. Bei ihm wurde, jedoch, nie eine ophthalmologische Untersuchung durchgeführt. Heute ist dies das erste Mal mit Augeninnendruckmessung, Untersuchung der Netzhaut in Mydriasis sowie Beurteilung der Papille.

Nicht selten kam es vor, dass wir einige Kilometer vor unserem Ziel einen Einheimischen nach dem Weg fragen mußten, um die unbeschilderte Schotterstraße zu unserem Ziel zu finden.

Feldarbeit in der Region Río-Sarapiquí

Unser nächster Termin ist bei Don Carlos. Er ist ein Cousin von Don Jorge und lebt im tropischen Regenwald in der Region von Río-Sarapiquí, auf der atlantischen Seite der Zentralkordillere, circa 100 km östlich von San José. Bei Don Carlos wurde bereits beidseits eine Trabekulektomie durchgeführt. Seitdem ist der Augeninnendruck gut reguliert.

Für unsere Untersuchungen verfügen wir über ein indirektes Ophthalmoskop, ein direktes, non-mydriatisches Weitwinkel-Ophthalmoskop (8x) um morphologisch die Papille zu untersuchen. Alle Untersuchungen erfolgen soweit möglich in Mydriasis. Für die Augeninnendruckmessung, verwenden wir den Tono-Pen XL. Dieser liefert zuverlässige Werte mit Schwankungen von +- 1-2 mmHg.

Costa Rica Kartographie

Wir beginnen unsere Feldstudie mit der Familie "Costa-Rica-2". Diese Familie ist besonders groß und für eine systematische, genomweite Suche durch Kopplung geeignet.

In Voruntersuchungen konnten wir eine Glaukom-verursachende MYOC-Mutation ausschließen. Eine Simulation der Familie mit FASTSLINK unter einem genetischen Modell mit mehreren "Liability" Klassen ergab eine Wahrscheinlichkeit von 58% einen Lodscore größer als 1 zu erhalten und einen Elod von 1,36 (fünf Allele, gleich verteilte Frequenzen). Der maximierte Lod score in 1.000 Replikanten, der für diese Familie zu erreichen war, beträgt 3,6, somit liegt ein signifikantes Kopplungsergebnis vor. 

In einer vorausgegangen Studie konnten wir bereits in allen costarikanischen Familien Mutationen in MYOC und OPTN ausschließen. Ferner konnte durch Analyse einzelner Marker eine Kopplung in der Familie CR-2 bekannte GLC Loci ausschließen. Die Mutationsanalyse in einer Familie mit kongenitalem Glaukom (CR-6) ergab eine bereits bekannte 1546-1555dup Mutation mit stark variierendem Phänotyp.

Die Mehrheit der Mitglieder der Familie CR-2 wohnt in der Nähe von San José, in Alajuela, 20 Kilometer Nordwest von San José. Die anderen Familienmitglieder müssen wir weit weg von San José aufsuchen.

Feldarbeit in San Carlos

Wir besuchen Don Jorge, ein Mitglied der Familie CR-2. Don Jorge wohnt in der Nähe von San Carlos, eine abgelegene Region, die sich nur durch Pisten erreichen läßt. Der Vater von Don Jorge erblindete an Glaukom. Bei ihm wurde, jedoch, nie eine ophthalmologische Untersuchung durchgeführt. Heute ist dies das erste Mal mit Augeninnendruckmessung, Untersuchung der Netzhaut in Mydriasis sowie Beurteilung der Papille.

Nicht selten kam es vor, dass wir einige Kilometer vor unserem Ziel einen Einheimischen nach dem Weg fragen mußten, um die unbeschilderte Schotterstraße zu unserem Ziel zu finden.

Feldarbeit in der Region Río-Sarapiquí

Unser nächster Termin ist bei Don Carlos. Er ist ein Cousin von Don Jorge und lebt im tropischen Regenwald in der Region von Río-Sarapiquí, auf der atlantischen Seite der Zentralkordillere, circa 100 km östlich von San José. Bei Don Carlos wurde bereits beidseits eine Trabekulektomie durchgeführt. Seitdem ist der Augeninnendruck gut reguliert.

Für unsere Untersuchungen verfügen wir über ein indirektes Ophthalmoskop, ein direktes, non-mydriatisches Weitwinkel-Ophthalmoskop (8x) um morphologisch die Papille zu untersuchen. Alle Untersuchungen erfolgen soweit möglich in Mydriasis. Für die Augeninnendruckmessung, verwenden wir den Tono-Pen XL. Dieser liefert zuverlässige Werte mit Schwankungen von +- 1-2 mmHg.

Vulkan Arenal Schema

Feldarbeit in der Sierra von Guanacaste

Das nächste und letzte Ziel unserer Reise liegt Tronadora, einem verschlafenen Dorf in der Sierra de Guanacaste, eine ausgedehnte Region im Norden von Costa Rica mit dampfendem Regenwald, ausgedehnten Viehweiden. Guanacaste ist als das "Texas Mittelamerikas" bekannt, mit malerischen Cowboy-Städtchen. Dort befindet sich außerdem eine wichtige touristische Attraktion: der Vulkan Arenal, ein seit Juli 1968 noch aktive Feuerberg. Am Fuß des Giganten Arenal, wo der See Arenal auch plaziert ist, suchen wir andere Mitglieder der CR-2 Familie auf.

Per Handy erfahren die Patienten von unserer Ankunft. Wir untersuchen sie in einem Gemeinderaum. Einige, bei denen bisher kein Blut abgenommen wurde, erklären sich zu einem Schleimhautabstrich für die genetische Untersuchung gerne bereit.

Bei einigen Patienten – wie bei Luis Antonio - mit dem Verdacht auf Gesichtsfeldausfälle, wurde am Notebook mittels der von Prof. Damato aus der Royal Liverpool Universität Augenklinik Multifixations Kampimetrie auf Skotome getestet.

Überraschenderweise, ist die Glaukomforschung nicht ausschließlich Spaltlampenarbeit und endlose DNA-Sequenzierung in dunklen Labors. Die Erforschung der Glaukome verspricht noch eine Portion Abenteuer. Viele Fragen bleiben offen, falls wir jedoch durch die genaue Phänotypisierung des Patienten, die wir auf unserer Reise durch Costa Rica untersucht haben, noch präzisere genetische Informationen erhalten, dann sind wir dem Ziel, die Geheimnisse der genetischen Entstehung des primären Offenwinkelglaukoms zu entschlüsseln, einen Schritt näher gekommen.


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